ایران ترجمه – مرجع مقالات ترجمه شده دانشگاهی ایران

چشم اندازهای جاری برای روشهای درمانی تداخل مبنای RNA

چشم اندازهای جاری برای روشهای درمانی تداخل مبنای RNA

چشم اندازهای جاری برای روشهای درمانی تداخل مبنای RNA – ایران ترجمه – Irantarjomeh

 

مقالات ترجمه شده آماده گروه پزشکی

مقالات ترجمه شده آماده کل گروه های دانشگاهی

مقالات رایگان

مطالعه ۲۰ الی ۱۰۰% رایگان مقالات ترجمه شده

۱- قابلیت مطالعه رایگان ۲۰ الی ۱۰۰ درصدی مقالات ۲- قابلیت سفارش فایل های این ترجمه با قیمتی مناسب مشتمل بر ۳ فایل: pdf انگیسی و فارسی مقاله همراه با msword فارسی  

چگونگی سفارش

الف – پرداخت وجه بحساب وب سایت ایران ترجمه (شماره حساب) ب- اطلاع جزئیات به ایمیل irantarjomeh@gmail.com شامل: مبلغ پرداختی – شماره فیش / ارجاع و تاریخ پرداخت – مقاله مورد نظر
مقالات ترجمه شده پزشکی - ایران ترجمه - Irantarjomeh
شماره
۵۵
کد مقاله
MDSN55
مترجم
گروه مترجمین ایران ترجمه – irantarjomeh
مهندس مژگان زارع زاده
نام فارسی
چشم اندازهای جاری برای روشهای درمانی تداخل مبنای RNA
نام انگلیسی
Current prospects for RNA
interference-based therapies
تعداد صفحه به فارسی
۴۴
تعداد صفحه به انگلیسی
۱۲
کلمات کلیدی به فارسی
روشهای درمانی, تداخل, آر. ان. ای
کلمات کلیدی به انگلیسی
RNA, interference, therapies
مرجع به فارسی
دپارتمان پزشکی داخلی، عصب شناسی، فیزیولوژی – بیوفیزیک، و طب اطفال، کالج پزشکی دانشگاه لوا، ایالات متحده
مک میلیان پابلیشر
مرجع به انگلیسی
Departments of *Internal
Neurology,
Physiology & Biophysics and
Pediatrics, Roy J. and Lucille
A. Carver College of Medicine,
University of Iowa, Iowa City,
Iowa, USA
قیمت به تومان
۱۵۰۰۰
سال
۲۰۱۱
کشور
ایالات متحده

 

چشم اندازهای جاری برای روشهای درمانی تداخل مبنای RNA
دپارتمان پزشکی داخلی، عصب شناسی، فیزیولوژی – بیوفیزیک، و طب اطفال، کالج پزشکی دانشگاه لوا، ایالات متحده
مک میلیان پابلیشر
۲۰۱۱
چکیده
تداخل RNA ( RNAi) یک راهکار قوی برای کاهش بیان اگزوژن پروتئینهای بیان شده می باشد. این راهکار به طور گسترده برای کاربردهای بالینی به کار رفته و برای خاموش سازی mRNA های پروتئین پاتوژنیک کدگذاری شده جهت درمان مورد استفاده قرار می گیرد. روشهای مختلف، از جمله انتقال/ تحویل الیگونکلئوتید RNA و بیان محرکهای RNAi از ناقلهای ویروسی ، برای کاشت موفقیت آمیز سلولی RNAi در آزمایشگاه و داخل بدن توسعه یافته اند. اخیراً، راهکارهای خاموش سازی ژن مبتنی بر RNAi در انسانها به اثبات رسیده است، و آزمایشات بالینی در حال اجرا امیدهایی برای درمان اختلالات کشنده یا ارائه راهکارهایی برای درمانهای سنتی مولکولی کوچک به همراه دارند. در اینجا، ما دامنه گسترده ای از راهکارهایی که برای دستیابی به خاموش سازی ژنهای هدف جهت درمان وجود دارند، را توصیف کرده و ملاحظات مهم که هنگام توسعه محرکهای RNA برای استفاده در انسانها  باید بررسی شوند را توضیح می دهیم، و وضعیتهای کنونی آزمایشات بالینی را مرور خواهیم کرد.
مقدمه
تداخل RNA (RNAi) یک فرایند سلولی طبیعی است که بیان ژن را تنظیم کرده و در مقابل ویروسهای مهاجم و عناصر قابل جابجا شدن یک نوع مکانیزم دفاعی درونی ایجاد می کند. این یافته مبنی بر این که dsRNA ها RNAi را شروع می کنند از جمله مؤثرترین عوامل اخیر در بیولوژی سلولی میباشد و بعد از کشف این موضوع که RNAi را می توان توسط دوپلکس های ۲۱ نوکلئوتید (nt) انجام داد، محققان برای مهار قابلیت آنها جهت پاسخگویی به پرسشهی بیولوژیکی و درمان بیماریهای انسانی  تلاشهایی انجام داده اند. برخی از واکنشگرها از جمله RNA های مداخله گر کوچک (siRNA) مستقیماً بر روی سلولها، بافتها و اندام به کار می روند؛ برخی دیگر برای اینکه بر روی سلولها بیان شوند باید مهندسی شوند؛ مانند ساختارهای سنجاق سری[۱] که وقتی مورد پردازش قرار می گیرند  siRNA ها را تولید می کنند. فرض اساسی در استفاده گسترده از RNAi این است که از نظر تئوری می توانیم siRNA ها را طراحی کنیم ( یا آنها را کدبرداری کنیم) تا هرگونه ژن مورد نظر را به صورت مجازی مورد هدف قرار دهیم. تکنولوژی های RNAi  از یک دستگاه طبیعی سلول استفاده می کنند تا siRNA هایی که به صورت اگزوژن اعمال شده اند را به فضای سلولی مناسب ببرند و در آنجا با mRNA هدف صحیح روبرو شده و انحطاط خود را القاء کنند.

 

کارهای اولیه بر روی RNAi در حشرات و کرم ها سریعاً به پستانداران بزرگتر پیشرفت کرده و هیجان استفاده از این روش در کاربردهای بالقوه بالینی را تحریک نمود. با این وجود، همانند پیشرفت در سایر زمینه ها در درمانهای انسانی از جمله ژن درمانی و پادتنها ، تهییج های اخیر ضرورت درک واقعی از مسائلی که محققان باید قبل از اثبات نهایی درمان انسانی بررسی کنند را  اثبات کرده است. طی سالهای اخیر موانع پیچیده مختلفی که برای دستیابی به RNAi مؤثر وجود دارد بسیار مشهود شده است. این موانع عبارتند از: خاص بودن ژن مورد هدف، تحویل به سلول یا بافت صحیح، ماندگار بودن فعالیت RNAi و توانایی  تعیین مجدد مقدار دوز ( در صورت لزوم) ، بررسی پایداری mRNA هدف و پروتئین کدگذاری شده. همچنین از مسائلی که در روشهای مختلفی که برای استخراج RNAi استفاده می شوند وجود دارد، آگاه شده ایم. هرچند، با وجود این موانع فرصتهایی هم وجود دارد. به عنوان مثال، کار اخیر که در آن siRNA ها بر روی سلولهای پوششی موش اعمال شدند تا عوامل ویروسی که در داخل بدن موجب جلوگیری از بیان ژن هدف می شوند کاهش یابند، اما بعدها دریافتند که احتمالاً القاء یک واکنش ایمنی درونی در این مورد و سایر آزمایشات در بازدهی آزمایش نقش خواهد داشت. تغییر آرایش شیمیایی RNA سینتیک پاسخ ایمنی را کاهش داد و همچنین از بروز توالی های التهابی جلوگیری کرد. این  یافته چشم محققان را بر روی امکان استفاده هدفمند از RNAi ایمنی ساز به عنوان یک درمان مستقیم یا یک روش کمکی گشود.

 

هرچند استفاده بالینی از RNAi هنوز شناخته شده نیست، اما آزمایشات کنونی که بر روی بیماران انجام می شود فرصتهایی برای موفقیت ایجاد خواهد کرد. تعداد آزمایشات بالینی و پیش بالینی مبتنی بر RNAi طی چند سال گذشته رشد پیدا کرده است و شامل مطالعاتی در زمینه های انحلال شبکیه، بیماری های پوستی و مغزی ارثی، عفونت های ویروسی، اختلالات تنفسی، سرطان و بیماریهای متابولیسمی می باشد.
[۱] hairpin
بیوژن های RNA مهارکننده کوچک. توسعه RNAi برای درمان بر اساس درک ما از مسیر بیوژن های RNA کوچک می باشد. دو نوع عمده از RNA های کوچک در خاموش سازی ژن ها عبارتند از میکروRNA ها (miRNA) و siRNA ها و پردازش و هدف قرار دادن آنها در شکل ۱ به صورت خلاصه ارائه شده است ( جزئیات بیشتر را می توان در گزارشات اخیر یافت).
siRNA و miRNA : miRNA ها خاموشی ژن بعد از رونویسی را تعدیل کرده و از رونوشت هایی که به صورت داخلی بیان شده اند تشکیل شده اند ( شکل ۱). رشته های پردازش شده نیز می توانند خاموشی ژن ها بعد از رونویسی را تعدیل کنند، اما بسیاری از miRNA ها یک رشته را به صورت اولیه و نامتقارن درون کمپلکس خاموشی القائی RNA ( RISC) بارگذاری می کنند. RNA های کوچک RISC را به سمت mRNA هدف، که در آن miRNA به  ملحق می شود، راهنمایی می کند. جفت شدن بازی واتسون- کریک بین miRNA ها و هدفهایشان معمولاً جزئی است، اما مکمل بازهای ۲-۸ miRNA ها بالاست که به عنوان ناحیه هسته[۱]  شناخته می شود. داده های اخیر نشان می دهد که جفت شدن بازی بین نوکلئوتیدهای miRNA مرکزی و mRNAهای هدف نیز اتفاق می افتد. داده های حاصل از آزمایشات متعدد نشان داد که miRNA های شروع ترجمه را سرکوب می کند، هرچند کارهای اخیر نشان داد که کمپلکس های mRNA و miRNA را می توان به بدنهای سیتوپلاسمی منتقل کرد، که بعد از آن آدنیلاسیون و انحطاط mRNA اتفاق می افتد. جالب است که خاموشی ترجمه بیان ژن توسط miRNA برگشت پذیر است.
[۱] Seed region
RNA های مهارکننده اگزوژن. درک ما از بیوژن های RNA کوچک پیشرفت استراتژی های مختلف برای مهار مسیرهای RNAi جهت درمان را میسر ساخته است. RNA های مهارکننده رکمبینان به تقلید از miRNA های اولیه (pri- miRNA) ( در مورد miRNA های مصنوعی یا miRNA های اگزوژن) یا miRNA های پیشرو/ پیش ماده (pre-miRNA) ( در مورد RNA های سنجاق سری کوتاه (shRNA) طراحی شده اند، در حالیکه RNA های الیگونوکلئوتید که به صورت شیمیایی سنتز شده اند به تقلید از محصولات یا زیرلایه های دایسر طراحی شده اند. هر کلاس خاموشی ژن را تعدیل می کند، منتها در مراحل متفاوتی وارد مسیر می شود ( شکل ۱). تفاوتهای عمده بین siRNA های الیگونوکلئوتید که به صورت اگزوژن اعمال شده اند و نمونه های سنجاق سری (shRNA یا miRNA) مود انتقال/ تحویل و مدت خاموشی ژن می باشد (جدول ۲). هرچند، پیشرفتهای اخیر در سیستم های ویروسی و غیرویروسی دارد این تمایزها را از بین میبرد. در بخشهای بعد استراتژی های اصلی برای طراحی و انتقال/ تحویل RNA های مهارکننده را توصیف خواهیم کرد.
 
راهکارهای siRNA. رایج ترین روش برای مهار RNAi برای خاموشی ژن هدف ترانسفکت ۲۱-۲۲ nt siRNA درون سلولهاست. گزینه دیگر استفاده از دوپلکس های nt ۲۵-۲۷ بزرگتر است که می توانند توسط دایسر به siRNA تبدیل شوند؛ این ها siRNA های دایسر نامیده می شوند. در برخی موارد، قابلیت خاموش سازی siRNA های آماده- دایسر می تواند نسبت به siRNA ها بیشتر باشد. برای راه اندازی سینتیک هر دو، ترانسفکشن معمولاً در خطوط سلولی با راندمان بالا و با استفاده از واکنشگرهای ترانسفکشنی که به صورت تجاری در دسترس هستند انجام می شود. با این وجود، همانطور که در ادامه توضیح داده خواهد شد، برای انتقال/ تحویل به سلولهای اولیه و نیز کاربردهای درون بدنی پکیج های جایگزینی مورد نیاز خواهد بود.
گزینه های انتقال/ تحویل siRNA. siRNA هایی که به صورت شیمیایی اصلاح شده اند اغلب برای انتقال/ تحویل سیستماتیک به صورت شارژ منفی درون حامل های بسته بندی شده و اندازه آنها از نفوذ سلولی جلوگیری می کند. siRNA های غیرکمپلکس که به صورت سیستماتیک انتقال/ تحویل می شوند نیز توسط کلیه پاکسازی شده و دفع می شوند. آرایه حامل ها گسترده است و چیدمان عالی ترکیب شیمیایی و خواص بیولوژیکی آنها را می توان در هر جای دیگری نیز یافت. از بین آنها رایج ترین شان حامل های لیپیدی یا ترکیب های کلسترول با رشته حسی دوپلکس می باشند. siRNA های ترکیب کلسترولی که به صورت تجاری در دسترس هستند، جذب زیاد به کبد هنگام اتصال به لیپوپروتئین کم چگالی (LDL) در خون را میسر می سازد و جذب LDL در کبد بسیار زیاد است. siRNA های لیپوفیلیک نیز می توانند با لیپوپروتئین پر چگالی (HDL) پیوند دهند؛ این امر می تواند siRNA ها را در معرض بافتهایی با گیرنده های HDL ، نظیر شکنبه، کلیه و سلولهای پوششی مبهلی و الیگواندروسیت های موجود در مغز قرار دهد.
سیستم های بیان برای محرکهای RNAi
shRNA و miRNA های مصنوعی. بیان shRNA ها یا miRNA های مصنوعی از طریق انتقال پلاسمیدها یا با استفاده از ناقلهای ویروسی یا باکتریایی امکان پذیر است. این محرکهای RNAi به عنوان توالی های حسی و آنتی حسی رونویسی می شوند که توسط یک حلقه از نوکلئوتیدهای جفت نشده متصل می شوند تا از pre-miRNA ( برای shRNA ها ) یا pri-miRNA ( برای miRNA های مصنوعی) تقلید کنند. بعد از رونویسی، miRNA های مصنوعی توسط کمپلکس Drosha- DGCR8 پردازش شده و سیتوپلاسم منتقل می شوند و در آنجا از طریق مسیر بیوژن miRNA عادی با کمپلکس pre-RISC درگیر می شوند ( شکل ۱). بعد از شکافت رشته مسافر ( غیر راهنما)، رشته راهنما RISC را به هدف mRNA هدایت می کند هرچند، هدف shRNA ها تقلید کردن از pre-miRNA هاست، اما رونویسی shRNA اغلب محصولات شکافت را منعکس نمیکند. اگر shRNA ها حاوی نوعی دی نوکلئوتید  نباشند، انتقال توسط اکسپورین ۵ خراب خواهد شد. صدور اندک shRNA می تواند منجر به تجمع هسته ای یا سمّی بودن شود. همین طور، اگر اکسپورین ۵ دوپلکس را تشخیص دهد، اما بیان shRNA به طور استثنایی نسبت به miRNA اگزوژن بالا باشد، اکسپورین ۵ می تواند اشباع شود. بیان بیش از حد اکسپورین ۵ می تواند انسداد را کاهش هد، اما اشباع مسیرهای پردازش در جریان پایین دست نیز می تواند اتفاق افتد. یک روش برای کاهش اشباع اکسپورن ۵ و پروتئین آگونات بیان بیش از حد آنها به طور همزمان با shRNA می باشد. هرچند برای اهداف درمانی ممکن است استفاده از پیش برنده های ضعیف تر یا miRNA های مصنوعی مناسب تر باشد. از آنجا که miRNA های سنجاق سری می توانند در نسخه های بزرگتر فرو روند، راهکار miRNA مصنوعی برای سیستم بیان مبنای II پلیمراز RNA ، که بافتهای خاص و خاموشی اجباری ژن را ایجاد می کنند، بهتر از shRNA ها می باشد. محصولات سیستم های بیان RNAi  باید به دقت ارزیابی شوند تا اطمینان حاصل شود که آیا رشته مطلوب درون RISC بارگذاری شده است یا خیر و بررسی شود که RNA ها چگونه بیان و پردازش شده اند ( شکل ۲).
 
سیستم انتقال/ تحویل: ناقلهای غیرویروسی. پلاسمیدهای بیان محرک RNAi را می توان درون بسیاری از حاملهایی که می توانند برای انتقال siRNA ها مورد استفاده قرار گیرند ، بسته بندی کرد. هرچند، ماهیت ذرات با بارهای مختلف (DNA های کوچک در مقابل RNA های کوچک) تغییر خواهد کرد. روشهای غیرویروسی متعددی برای انتقال/ تحویل ژن در حال بررسی هستند ( مرجع ۷۱) و برای siRNA ها واکنشگرهای تجاری برای ترانسفکت پلاسمید خطوط سلولی و برخی از سلولهای اولیه به صورت آزمایشگاهی موجود هستند.
سیستم انتقال/ تحویل: ناقلهای ویروسی. ناقلهای ویروسی که برای انتقال/ تحویل shRNA یا miRNA های مصنوعی مورد استفاده قرار می گیرند عبارتند از انکورتراویروس جوندگان، لنتی ویروس، آدنوویرس، ویروسهاس مربوط به آدنو (AAV) و هرپس ویروسها و سایر موارد ( جدول۲). ما خواننده را به کارهای مروری اخیر که بیولوژی و تولید سیستم های ناقلی را توصیف می کنند ارجاع می دهیم. در اینجا تفاوت های عمده بین برخی از ابزار که برای استفاده در کاربردهای RNAi به کار میروند را نسبت به تروپیسم بافتی آنها و وضعیت ژنوم رکمبینان آنها در سلولهای میزبان بیان می کنیم.
کاربرد درمانی RNAi در بدن. بررسی های مهم برای RNAi های درمانی راهکارهای خاموش سازی ژن هستند که به ندرت ۱۰۰% رونویسی را حذف می کنند، همچنین خاموش سازی خارج از هدف نیز می تواند اتفاق افتد ( باکس ۱) و بعلاوه هر کدام از اندام های هدف، هر نوع سلول و هر نوع نسخه هدف چالش های منحصر بفردی ارائه می کنند و در برخی موارد، هدف، هدف قرار دادن تمام سلولها در یک اندام است و در موارد  دیگر بی نظمی در تروپیسم سلولها مضّر است. به عنوان مثال، ممکن است کسی بخواهد سلولهای سرطانی را برای خاموش کردن ژن هدف قرار دهد، اما بخواهد از هدف قرار گرفتن بافت های عادی پیرامون جلوگیری کند یا بخواهد RNA درمانی را در سلولوهای کبدی بیان کند، اما نخواهد سلولهای Kuppfer را بعد از انتقال/ تحویل به کبد بیان کند. اختصاصی بودن بافت در مواردی از طریق ادغام لیگنادها بر روی حامل هایی که سرایت یا ترانسفکشن را به سلولهای مورد نظر هدایت می کنند حاصل می شود. همچنین، محققان از تروپیسم طبیعی یا تروپیسم اصلاح شده ناقلهای ویروسی برای هدف گرفتن بافت یا سلول مورد نظر بهره گرفته و از پیش برنده های سلولی خاص برای خاموش سازی RNA ها استفاده کرده اند.
انتقال/ تحویل مجرای تنفسی. تغییرات در بیان ژن در سلولهای پوششی مجرای تنفسی در پاتوژن های بیماری در بسیاری از اختلالات از جمله  آسم، بیماری انسدادی مزمن مجرای هوا و فیبروزکسیتیک نقش مهمی ایفا می کنند. علاوه بر این، این سلولها محل کلیدی ای برای بر هم کنش بین میزبان و محیط پیرامون بوده و بسیاری از پاتوژن های ویروسی رایج به عنوان مرحله اولیه چرخه حیات خود در این سلولها جای می گیرند و فرصتهایی برای خاموش کردن محصولات ژنی ویروسی یا ژنهای میزبان که چرخه حیات ویروسی یا پاسخ میزبان به آن ویروس را تنظیم می کنند، فراهم می کنند. این دلایل و نیز این واقعیت که مجرای تنفسی یک بافت در دسترس است، اپیتلیوم/ سلول پوششی مجرای هوا را به یک بافت جذاب برای استفاده از روشهای درمانی RNAi تبدیل کرده است.
 
استراتژی های ضدویرس در سایر بافتها. HIV همچنان یک هدف جذاب برای توسعه دارویی از جمله برای روشهای درمانی مبتنی بر RNAi می باشد. هدف قرار دادن گیرنده های ویروس و خود ویروس از جمله نمونه های این استراتژی می باشند. با این وجود، چرخه های تکثیر مستعد خطای HIV می توانند مشکل ساز باشند. بنابراین، راهکارهای ترکیبی که شامل RNAi و سایر راهکارهای خاموش سازی ژن هستند برای HIV توسعه یافته اند.
RNAi برای اختلالات عصب شناختی. محدودیت های مغز- خون به سیستم عصبی مرکزی (CNS) می رسد و لذا اکثر روشهای عملی برا خاموش کردن ژنهای هدف در سلولهای عصبی از طریق تزریق سیستم های محرکهای RNAi می باشد. از آنجا که siRNA ها نیمه عمر کوتاهی دارند، برای بیماریهای مزمن تنظیم مجدد مقدار دوز با استفاده از کاتتر لازم خواهد بود. هرچند، برای بیماری حاد یا انتقال/ تحویل به تومورهای مغزی، siRNA های با نیمه عمر کوتاه ممکن است مطلوب باشند.
بیماری های متابولیک و سرطانهای کبدی. اولین اندامی که برای اثربخشی RNAi در داخل بدن مورد آزمایش قرار گرفت کبد بود و درمانهای مبتنی بر RNAi برای بیماریهای متابولیک ( مثل کلسترول خون بالا) ، عفونتهای ویروسی، سرطان و فیبروز کبد ( که در مرجع ۱۲۹ مرور شده اند) در حال پیشرفت اند. برای بیماریهای متابولیک، آزمایشات پیش بالینی و بالینی ای برای کاهش LDL پلاسما با استفاده از siRNA هایی که بیان آپولیپوپروتئین B (APOB) و کانورتازپروتئن سابتیلیسین/ کگزین نوع ۹ (PCSK9) را بیان می کنند، وجود دارد.
miRNA ها به عنوان هدفهای درمانی. تشخیص miRNA های  تعدیل نشده در تبدیل و نگهداری سلولی حالت کشنده نقش بسزایی در درمان سرطان دارد. miRNA نیز مانند سایر ژنهای تعدیل نشده می توانند در راهکاهای خاموش سازی ژن هدف باشند، در این راهکارها miRNA ها در ژنوم میزبان کدگذاری شده یا از ویروسهای آنکوژنیک بیان می شدند ( در مرجع ۱۳۲ بررسی شده است). جلوگیری از miRNA های آنکوژنیک که چندین هدف را تنظیم می کنند ممکن است چندین سیگنال پیش برنده سرطان را خاموش کند.
خلاصه و بررسی های آینده
علاوه بر پیشرفتهایی که در فوق توضیح داده شده، پیشرفتهای قابل توجهی در استفاده از راهکارهای خاموش سازی ژن برای درمان بیماریهای پوستی و شبکیه ای نیز وجود داشته است. این اندام نیز مانند کبد و مجراهای هوا از جمله اهداف اولیه برای آزمایشات پیش بالینی بوده اند. استفاده از بیوژنهای RNA کوچک و مسیرهای خاموش سازی ژن برای بیماریهای قلبی و نیز استفاده از siRNA ها در مقابل هدف های منفرد یا جلوگیری از فعالیت miRNA های تعدیل نشده نیز نتایج امیدوارکننده ای ارائه داده اند که راهکاری برای آزمایشات بالینی هستند.
RNAi علاوه بر کاربردی که به عنوان یک استراتژی مستقل دارد ممکن است کاربردهای گسترده تری به عنوان یک راهکار کمکی در درمانهای چندشاخه نیز داشته باشد. به عنوان مثال، هدف قرار دادن پروتئین۱ مقاومتی چند دارویی (MDR1؛ معروف به ABCB1) در سلولهای سرطانی ممکن است فعالیت شیمی درمانی را افزایش دهد و سایر ژنهای میزبان نیز به این منظور برای درمان سرطان مورد استفاده قرار گرفته اند. یکی دیگر از استراتژی های کمکی RNAi استفاده از الیگونوکلئوتید dsRNA به عنوان آگونیست ایمن ساز در واکسن هست، همانطور که در یک مورد آگونیست RISC1 فعالیت واکسن ِDNA در مقابل آنفولانزا را افزایش داد.
برای توسعه روش درمانی RNAi باید بررسی شود که برای نتیجه بخش بودن درمان انتقال/ تحویل موضعی و ناک دان نسبی لازم است یا انتقال/ تحویل کلی و ناک دان کامل. یک مثال از مورد اول هدایت انتقال/ تحویل به منطقه خاصی از مغز برای بیماری پارکینسون/ فلج مرتعش می باشد. در مقابل، درمان RNAi برای سرطان ممکن است مستلزم انتقال/ تحویل به تمام سلولهای سرطانی باشد. یک موضوع مهم دیگر که باید حل شود دوزینگ RNAi درمانی است. در مورد سرطان، داروشناس ها باید توانایی سلولهای هدف برای ریکاوری از siRNA های اگزوژن را متعادل کنند یا با بررسی های عملی میزان پذیرش بیمار از دوزینگ های متوالی در درمانهای ضد miRNA استفاده کنند.
موفقیت بالینی در درمان نهایی به چند هفته، ماه یا سال وقت نیاز دارد؟ سیستم های بیان ناقل ویروسی برای RNAi می توانند از طریق ارائه بیان دائمی بر این مسئله غالب آیند، اما اگر سلولهای هدف در حال تقسیم باشند، این استراتژی مستلزم ادغام ژنومی ناقل خواهد بود. برای غلبه بر خطرات بالقوه ادغام ژنومی، روشهای ادغام پناهگاههای ایمنی ژنومی مهم خواهند بود. با توجه به بلند مدت بودن RNAi از ناقلهای ویروسی به عنوان راه درمانی برای بیماریهای ژنتیک، پرسش این است که آیا بیان منظم لازم است یا خیر.
برای کمک در پاسخگویی به این پرسش باید گفت انتظار می رود که مطالعات بلند مدت در حیوانات بزرگ ( مثلاً پستانداران غیرانسانی) منجر به اطلاعات با ارزشی راجع به کاربرد تدریجی RNA های مهار کننده از روشهای مختلف شود. یک مسئله دیگر این است که هرچند هدف نهایی برخی از آزمایشات مشخص است، مثلاً در مورد کاهش کلسترول خون یا کاهش بار تومور، نقاط انتهایی حساسیت و خاص بودن برای اختلالات مزمن، که در آنها بافت ها را نمی توان به راحتی نمونه برداری کرد یا بیومارکرها در آنها اعتباری ندارند، همیشه مشخص نیست.
در کمی بیش از یک دهه سریعاً از کشف RNAi به درک فرایندهای مولکولی که بیوژنها و کارکردهای RNA کوچک را راه اندازی می کنند و توسعه واکنشگرهایی که قدرت مسیر RNAi را مهار می کنند پیشرفته کرده ایم. هرچند، هنوز موانع بسیاری در استفاده از این تکنولوژیها برای درمان وجود دارد، اما نتایج بالینی اخیر نشان می دهد که در آینده ای نزدیک بر این موانع غالب خواهیم شد.
 
لطفا به جای کپی مقالات با خرید آنها به قیمتی بسیار متناسب مشخص شده ما را در ارانه هر چه بیشتر مقالات و مضامین ترجمه شده علمی و بهبود محتویات سایت ایران ترجمه یاری دهید.
تماس با ما

اکنون آفلاین هستیم، اما امکان ارسال ایمیل وجود دارد.

به سیستم پشتیبانی سایت ایران ترجمه خوش آمدید.